1 mục đích để hướng dẫn và quy định việc áp dụng công nghệ lọc khử trùng trong sản xuất thuốc vô trùng, để đảm bảo sự an toàn, hiệu quả và ổn định chất lượng của thuốc vô trùng, theo Quy tắc quản lý chất lượng sản xuất thuốc (sửa đổi 2010) và phụ lục, để phát triển hướng dẫn này.

2. Định nghĩa

Lọc khử trùng trong hướng dẫn này đề cập đến quá trình loại bỏ các vi sinh vật trong chất lỏng hoặc khí bằng cách sử dụng phương pháp chặn vật lý để đạt được các yêu cầu chất lượng liên quan đến thuốc vô trùng.

3. Phạm vi

Hướng dẫn này bao gồm các nội dung như thiết kế, lựa chọn, xác minh, sử dụng hệ thống lọc khử trùng, v.v., áp dụng cho toàn bộ vòng đời của thuốc vô trùng từ phát triển quy trình đến sản xuất tiếp thị.

4 Quá trình lọc và thiết kế hệ thống

4.1 Thiết kế quy trình lọc

Khi thiết kế quá trình lọc, bạn nên chọn bộ lọc thích hợp và xác định các thông số quá trình theo thuộc tính phương tiện được lọc và mục đích quá trình.

Quá trình lọc khử trùng nên tùy thuộc vào mục đích của quá trình, chọn lọc cấp khử trùng 0,22 micron (khẩu độ nhỏ hơn hoặc cùng hiệu lực lọc). Bộ lọc cấp khử trùng 0,1 micron thường được sử dụng để loại bỏ mycoplasma.

Kiểm soát vi sinh vật toàn bộ quá trình sản xuất thuốc vô trùng và tránh ô nhiễm vi sinh vật. Trước khi lọc khử trùng cuối cùng, mức độ ô nhiễm vi sinh vật của môi trường được lọc thường nhỏ hơn hoặc bằng 10cfu/100ml.

Khi chọn vật liệu lọc, bạn nên kiểm tra đầy đủ khả năng tương thích của nó với phương tiện được lọc. Bộ lọc không ảnh hưởng xấu đến chất lượng sản phẩm do phản ứng với sản phẩm, giải phóng chất hoặc tác dụng hấp phụ. Bộ lọc khử trùng không được rụng sợi, nghiêm cấm sử dụng bộ lọc có chứa amiăng.

Diện tích màng lọc hợp lý cần được đánh giá bằng phương pháp khoa học. Diện tích quá lớn có thể dẫn đến giảm năng suất sản phẩm, tăng chi phí lọc; Khu vực lọc quá nhỏ có thể dẫn đến thời gian lọc kéo dài, tắc nghẽn giữa chừng hoặc thậm chí phế liệu sản phẩm.

Cần chú ý đến tính hợp lý của cấu trúc hệ thống lọc để tránh các góc chết vệ sinh. Có một tác dụng hạn chế dòng chảy nhất định đối với đầu vào và đầu ra của bộ lọc. Kích thước nhập khẩu và xuất khẩu phù hợp nên được lựa chọn theo yêu cầu của quá trình.

Khi lựa chọn bộ lọc, bạn nên xác định các thông số quá trình như phạm vi nhiệt độ lọc, thời gian lọc dài, tốc độ dòng chảy lọc, điều kiện khử trùng, phạm vi chênh lệch áp suất đầu vào/đầu ra hoặc phạm vi tốc độ dòng chảy lọc theo yêu cầu quy trình thực tế và xác nhận xem các thông số này có nằm trong phạm vi chịu được hay không.

Khi lựa chọn nhà cung cấp bộ lọc khử trùng, các doanh nghiệp sản xuất dược phẩm nên kiểm tra các tài liệu xác minh và giấy chứng nhận chất lượng do nhà cung cấp cung cấp để đảm bảo rằng bộ lọc được lựa chọn là bộ lọc cấp khử trùng. Các doanh nghiệp sản xuất dược phẩm nên quản lý các nhà sản xuất bộ lọc khử trùng như các nhà cung cấp, chẳng hạn như thực hiện kiểm toán tài liệu hoặc kiểm toán nhà máy tại chỗ, thỏa thuận chất lượng và ký kết thỏa thuận kiểm soát thay đổi sản phẩm.

4.2 Thiết kế hệ thống lọc

Những hạn chế của quá trình lọc khử trùng cần được nhận thức đầy đủ khi thiết kế hệ thống lọc khử trùng. Vì bộ lọc khử trùng không thể lọc toàn bộ virus hoặc mycoplasma, các phương pháp như xử lý nhiệt có thể được sử dụng để bù đắp cho việc lọc khử trùng không đủ.

Các biện pháp được thực hiện càng nhiều càng tốt để giảm nguy cơ khử trùng bộ lọc, chẳng hạn như lắp đặt bộ lọc khử trùng thứ hai đã tiệt trùng, bộ lọc khử trùng cuối cùng phải càng gần điểm làm đầy càng tốt. Thường được lọc bằng hai hoặc nhiều hơn cùng một khẩu độ hoặc khẩu độ giảm dần, được gọi chung là lọc chuỗi. Trong hệ thống lọc chuỗi, nếu trước khi bộ lọc khử trùng cuối cùng được thêm vào một bộ lọc cấp khử trùng và đảm bảo vô trùng giữa hai bộ lọc, cũng như kiểm soát mức độ ô nhiễm vi sinh vật của môi trường trước khi lọc thường nhỏ hơn hoặc bằng 10cfu/100ml, trường hợp này được gọi là hệ thống lọc dự phòng. Trong các hệ thống lọc dự phòng, các bộ lọc gần điểm điền được gọi là bộ lọc chính và các bộ lọc ở mặt trước của chúng được gọi là bộ lọc dự phòng. Sau khi sử dụng hệ thống lọc dự phòng, nếu kiểm tra tính toàn vẹn của bộ lọc chính được thông qua, bộ lọc dự phòng không cần kiểm tra tính toàn vẹn; Nếu kiểm tra tính toàn vẹn của bộ lọc chính không thành công, các bộ lọc dự phòng phải vượt qua kiểm tra tính toàn vẹn. Một hệ thống lọc chuỗi khác đề cập đến một hệ thống đã được xác minh trong quá trình lọc yêu cầu một loạt (hai hoặc nhiều) bộ lọc cấp khử trùng để đạt được hiệu quả khử trùng, sau đó loạt các bộ lọc này được coi là một đơn vị khử trùng và tất cả phải vượt qua kiểm tra tính toàn vẹn sau khi sử dụng.

Thiết kế vị trí bộ lọc nên xem xét việc phát hành khí hoặc chất lỏng có vi khuẩn, và theo số lượng sản phẩm, chiều dài đường ống, cài đặt và khử trùng thuận tiện, v.v., xác nhận khu vực và vị trí lắp đặt bộ lọc.

Khi thiết kế hệ thống lọc, cần xem xét sự tiện lợi của việc kiểm tra tính toàn vẹn của bộ lọc và nguy cơ ô nhiễm vi sinh vật mà nó gây ra cho hệ thống. Sau khi bộ lọc được khử trùng, khí và chất lỏng xả tiếp xúc với hệ thống hạ lưu của nó phải vô trùng.

Khi thiết kế hệ thống lọc khử trùng, cần xem xét đầy đủ sự an toàn và tiện lợi của việc khử trùng hệ thống. Khi sử dụng phương pháp khử trùng trực tuyến, bạn nên xem xét khí thải của không khí lạnh và nước ngưng tụ trong hệ thống để đảm bảo rằng nhiệt độ thấp của hệ thống cũng có thể đạt được giá trị F0 mong muốn. Khi khử trùng bằng phương pháp ngoại tuyến, cần xem xét đầy đủ các rủi ro của quá trình chuyển giao và cài đặt. Ví dụ: cần chú ý đến hướng luồng không khí, quá trình vận hành vô trùng của người vận hành và các sơ đồ kết nối như đầu nối vô trùng có thể được xem xét.

Nếu sử dụng hệ thống lọc dùng một lần và cần kiểm tra tính toàn vẹn trước khi sử dụng hoặc rửa trước, thiết kế cần xem xét thêm các yếu tố sau: khả năng chịu áp lực của đường kết nối thượng nguồn, vô trùng hạ nguồn, có thể cung cấp đủ không gian ở hạ nguồn (chẳng hạn như lắp đặt bộ lọc rào cản cấp khử trùng hoặc túi vô trùng có thể tích tương ứng) để xả nước. Nếu sử dụng thiết bị kết nối vô trùng dùng một lần, cần có tài liệu chứng minh rằng không có nguy cơ vi khuẩn xâm nhập vào ô nhiễm.

5. Xác minh lọc khử trùng

5.1 Tổng quan về xác minh lọc khử trùng

Xác minh lọc khử trùng được mô tả trong hướng dẫn này chứa hai phần xác nhận hiệu suất của chính bộ lọc khử trùng và xác minh quá trình lọc. Xác nhận hiệu suất lọc khử trùng và xác nhận quá trình lọc, cả hai rất khó thay thế lẫn nhau, nên được thực hiện độc lập.

Xác nhận hiệu suất của bộ lọc khử trùng chính nó thường được thực hiện bởi các nhà sản xuất bộ lọc. Các mục xác nhận chính bao gồm kiểm tra chặn vi sinh vật, kiểm tra tính toàn vẹn, kiểm tra an toàn sinh học (kiểm tra độc tính và kiểm tra nội độc tố), kiểm tra tốc độ dòng chảy, kiểm tra thủy tĩnh, kiểm tra khử trùng nhiều lần, kiểm tra chiết xuất, kiểm tra phát hành hạt và kiểm tra rụng sợi, v.v.

Xác minh quá trình lọc là quá trình xác minh được thực hiện bởi con trỏ trên phương tiện truyền thông được lọc cụ thể, kết hợp với các điều kiện quá trình cụ thể, thường bao gồm kiểm tra chặn vi khuẩn, kiểm tra khả năng tương thích hóa học, kiểm tra chiết xuất hoặc lọc, đánh giá an toàn và đánh giá hấp phụ và các nội dung khác. Nếu sau khi lọc, kiểm tra tính toàn vẹn của sản phẩm như một phương tiện làm ẩm, kiểm tra tính toàn vẹn của sản phẩm liên quan cũng nên được thực hiện. Việc xác minh quy trình lọc khử trùng có thể được thực hiện bởi người sử dụng bộ lọc hoặc cơ quan kiểm tra thử nghiệm được ủy quyền (ví dụ: nhà sản xuất bộ lọc hoặc phòng thử nghiệm của bên thứ ba), nhưng người sử dụng bộ lọc cuối cùng phải đảm bảo rằng các thông số hoạt động và giá trị cực đoan cho phép trong quá trình sản xuất thực tế đã được ghi đè tại thời điểm xác minh và có tài liệu hỗ trợ tương ứng.

Các tài liệu xác minh của các nhà sản xuất bộ lọc khác nhau thường không thể thay thế lẫn nhau, các tài liệu xác minh lọc khử trùng của cùng một vật liệu của cùng một nhà sản xuất thường không thể hoán đổi trực tiếp, trừ khi có tuyên bố hợp lý hoặc hỗ trợ tài liệu. Nếu trong quá trình sản xuất có hai hoặc nhiều nhà sản xuất khác nhau cung cấp cùng một vật liệu hoặc các bộ lọc vật liệu khác nhau, hoặc cùng một vật liệu (quy trình tạo màng khác nhau) của cùng một nhà sản xuất, việc xác minh nên được thực hiện riêng biệt.

5.2 Xét nghiệm chặn vi khuẩn

Mục đích nghiên cứu của thử nghiệm bẫy vi khuẩn là mô phỏng các điều kiện kém trong quá trình lọc sản xuất thực tế, lọc dung dịch sản phẩm có chứa một lượng vi sinh vật thách thức nhất định hoặc dung dịch thay thế sản phẩm để xác nhận khả năng bẫy vi sinh vật của bộ lọc khử trùng.

Pseudomonas khiếm khuyết (đường kính khoảng 0,3-0,4 micron, chiều dài 0,6-1,0 micron, phải là một tế bào đơn lẻ, phân tán) là vi sinh vật thách thức tiêu chuẩn trong thử nghiệm chặn vi khuẩn trong xác minh lọc khử trùng. Trong một số trường hợp, Pseudomonas khiếm khuyết không thể đại diện cho điều kiện kém và cần xem xét việc áp dụng các vi khuẩn khác. Nếu sử dụng các vi khuẩn khác, cần đảm bảo rằng vi khuẩn đủ nhỏ để thách thức hiệu suất giữ lại của bộ lọc cấp khử trùng và có thể đại diện cho các vi khuẩn nhỏ được tìm thấy trong sản phẩm và quá trình sản xuất.

Việc sử dụng màng lọc hoặc bộ lọc trong xác minh lọc khử trùng phụ thuộc vào mục đích xác minh. Nếu mục đích của thử nghiệm chặn vi sinh vật là xác minh hiệu quả chặn vi khuẩn của vật liệu màng cụ thể trong quá trình lọc, thì việc sử dụng màng lọc có thể đáp ứng nhu cầu. Các màng lọc được sử dụng trong các thử nghiệm chặn vi sinh vật phải có cùng chất liệu với các bộ lọc được sử dụng trong sản xuất thực tế * và nên bao gồm nhiều lô (thường là ba lô). Ít nhất một trong những lô này phải là màng lọc điểm phồng rộp thấp (thông số kỹ thuật thấp). Để thực hiện các điều kiện kém trong thử nghiệm thách thức vi sinh vật, các giá trị kiểm tra tính toàn vẹn thường được yêu cầu sử dụng màng lọc rất gần với giới hạn tính toàn vẹn của bộ lọc do nhà sản xuất bộ lọc cung cấp (ví dụ: không cao hơn 110% giới hạn tính toàn vẹn tiêu chuẩn). Nếu màng lọc điểm phồng rộp thấp không được sử dụng trong quá trình xác minh, thì giá trị điểm phồng rộp của màng lọc/lõi dung dịch tiêu chuẩn được sử dụng trong sản xuất thực tế phải cao hơn giá trị điểm phồng rộp nhỏ của màng lọc thực tế được sử dụng trong thử nghiệm xác minh.

Xét nghiệm chặn vi sinh vật nên chọn màng lọc có khẩu độ 0,45 micron làm đối chứng dương tính cho mỗi xét nghiệm. Kích thước của vi sinh vật thách thức đòi hỏi phải có khả năng xuyên qua màng lọc 0,45 micron để chứng minh rằng nó được nuôi cấy với kích thước và nồng độ thích hợp. Ba số lô khác nhau của bộ lọc thử nghiệm 0,22 micron (hoặc 0,2 micron) và bộ lọc kiểm soát 0,45 micron đều yêu cầu kiểm tra thử thách song song trực tuyến trong một hệ thống thử nghiệm.

Bất cứ khi nào có thể, các vi sinh vật thách thức nên được tiêm trực tiếp vào thuốc để thực hiện các thách thức về vi khuẩn. Nhưng bản thân các điều kiện dược phẩm và/hoặc quy trình có thể ảnh hưởng đến sự tồn tại của các vi sinh vật thách thức, vì vậy trước khi tiến hành các thí nghiệm ngăn chặn vi khuẩn, cần phải xác nhận sự tồn tại của các vi sinh vật thách thức trong dược phẩm trong điều kiện quy trình để xác định một cách tiếp cận hợp lý để thách thức vi khuẩn, đó là thực nghiệm hoạt động (thí nghiệm sống sót). Nếu thử nghiệm được thực hiện với một giải pháp thay thế, dữ liệu và giải thích hợp lý là cần thiết. Đối với cùng một loại sản phẩm, tức là các sản phẩm có cùng thành phần và nồng độ khác nhau, có thể được xác minh bằng các phương pháp thách thức nồng độ giới hạn. Nhiệt độ lọc, thời gian lọc, số lượng lọc và chênh lệch áp suất hoặc tốc độ dòng chảy có thể ảnh hưởng đến kết quả của thử nghiệm bẫy vi khuẩn.

5.3 Kiểm tra chiết xuất và lọc

Các chất lọc được tìm thấy trong các API và dược phẩm cuối cùng và thường được chứa trong các chất chiết xuất, nhưng rất khó để định lượng hoặc định tính do những hạn chế của các phương pháp tách và phát hiện cũng như số lượng cực kỳ nhỏ của chất lọc. Dữ liệu chiết xuất trong điều kiện kém nên được lấy trước để sử dụng trong đánh giá an toàn của thuốc. Extractable phản ánh khả năng lớn của chất lọc, và việc kiểm tra và đánh giá chất chiết xuất là rất quan trọng cho dù nó có được thực hiện hay không.

Xét nghiệm chiết xuất phải thực hiện đánh giá toàn diện về đơn thuốc sản phẩm (dược phẩm) trước khi chọn dung môi mô hình. Các dung môi mô hình để thử nghiệm phải có khả năng mô phỏng các đơn thuốc thực tế trong khi không có vấn đề về khả năng tương thích hóa học với các bộ lọc. Thông thường phải có các tính chất vật lý và hóa học tương tự hoặc tương tự như sản phẩm, chẳng hạn như độ pH, độ phân cực hoặc cường độ ion, v.v. Nếu sử dụng dung môi mô hình hoặc cách kết hợp một số giải pháp, bạn phải cung cấp cơ sở hợp lý để lựa chọn giải pháp.

Kiểm tra chiết xuất có thể được thực hiện bằng phương pháp ngâm tĩnh hoặc lưu thông, các yếu tố ảnh hưởng bao gồm phương pháp khử trùng, rửa sạch, tính chất hóa học của chất lỏng lọc, thời gian xử lý, nhiệt độ xử lý, tỷ lệ khối lượng lọc và diện tích màng lọc, v.v. Sử dụng thời gian lọc dài, nhiệt độ lọc cao, nhiều chu kỳ khử trùng bằng hơi nước, tăng số lượng bức xạ gamma và liều lượng đều có thể làm tăng mức chiết xuất. Thử nghiệm chiết xuất nên được thực hiện bằng cách sử dụng một bộ lọc sau khi khử trùng. Các bộ lọc được sử dụng để thử nghiệm cố gắng không rửa trước.

Các phương pháp phát hiện chiết xuất và lọc bao gồm các loại định lượng và định tính. Chẳng hạn như dư lượng không bay hơi (NVR), phổ UV, sắc ký lỏng hiệu suất cao ngược (RP-HPLC), quang phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FTIR), sắc ký khí - quang phổ khối (GC-MS), sắc ký lỏng - quang phổ khối (LC-MS), tổng phân tích carbon hữu cơ (TOC), v.v. Để đảm bảo độ tin cậy của phương pháp phân tích, phương pháp phân tích cần được xác minh hoặc xác nhận. Phương pháp phân tích nào được chọn phụ thuộc vào dược phẩm và quy trình sản xuất thực tế và nghiên cứu đầy đủ các bộ lọc của nhà sản xuất bộ lọc.

Sau khi hoàn thành thử nghiệm chiết xuất hoặc chiết xuất, kết quả nên được đánh giá về tính an toàn đối với loại và hàm lượng chiết xuất hoặc chiết xuất của bộ lọc, kết hợp với nồng độ, kích thước liều lượng, thời gian dùng thuốc, đường dùng thuốc, v.v. ở dạng liều cuối cùng của thuốc, để đánh giá liệu chiết xuất và chiết xuất có nguy cơ an toàn hay không.

5.4 Kiểm tra khả năng tương thích hóa học

Kiểm tra khả năng tương thích hóa học được sử dụng để đánh giá tác động hóa học của môi trường được lọc đối với thiết bị lọc trong các điều kiện quy trình cụ thể.

Kiểm tra khả năng tương thích hóa học nên bao gồm toàn bộ thiết bị lọc, không chỉ là màng lọc. Thử nghiệm nên được thiết kế để xem xét các tính chất của môi trường được lọc, nhiệt độ lọc và thời gian tiếp xúc, v.v. Thời gian lọc trong quá trình thử nghiệm phải đạt hoặc vượt quá thời gian quá trình dài của quá trình sản xuất thực tế và nhiệt độ lọc phải đạt hoặc vượt quá nhiệt độ cao của quá trình sản xuất.

Các mục kiểm tra tương thích hóa học thường bao gồm: kiểm tra trực quan trước và sau khi bộ lọc tiếp xúc với phương tiện được lọc; Thay đổi tốc độ dòng chảy trong quá trình lọc; Thay đổi trọng lượng/độ dày của màng lọc; Thay đổi các giá trị kiểm tra tính toàn vẹn như điểm phồng rộp trước và sau khi lọc; Thay đổi độ bền kéo của màng lọc; Quét kính lọc điện xác nhận. Nhiều phương pháp phát hiện nêu trên nên được lựa chọn toàn diện dựa trên kiến thức đầy đủ về màng lọc và vật liệu lọc.

5.5 Kiểm tra hấp phụ

Quá trình mà một số thành phần trong môi trường được lọc được gắn vào bộ lọc, có thể ảnh hưởng đến thành phần và nồng độ của môi trường được lọc. Vật liệu hấp phụ trong bộ lọc bao gồm màng lọc, vỏ và vật liệu hỗ trợ. Các yếu tố như tốc độ dòng chảy, thời gian lọc, nồng độ phương tiện được lọc, nồng độ chất bảo quản, nhiệt độ và độ pH đều có thể ảnh hưởng đến hiệu quả hấp phụ.

5.6 Dựa trên kiểm tra tính toàn vẹn của sản phẩm

Phương tiện làm ướt để kiểm tra tính toàn vẹn của bộ lọc sau khi sử dụng cần được làm rõ. Nếu phương tiện làm ẩm được sử dụng là dung dịch dược phẩm, việc xác minh các tiêu chuẩn toàn vẹn liên quan đến sản phẩm phải được thực hiện để hỗ trợ việc xác định tiêu chuẩn đó. Các nghiên cứu thu nhỏ theo tỷ lệ ở quy mô phòng thí nghiệm là một phần của thử nghiệm tính toàn vẹn của sản phẩm. Phần thứ hai là thường xuyên theo dõi xu hướng của điểm phồng rộp sản phẩm hoặc dòng khuếch tán sản phẩm trong điều kiện quá trình thực tế như một phần của việc xác minh.

5.7 Kiểm tra lại

Sau khi hoàn thành việc xác minh quá trình lọc, tính chất sản phẩm và điều kiện quá trình cũng nên được đánh giá định kỳ để xác định xem có cần phải xác minh lại hay không. Bất kỳ thay đổi nào trong các biến như sản phẩm, bộ lọc, thông số quy trình, v.v., sẽ yêu cầu đánh giá xem có cần xác minh lại hay không. Tối thiểu (nhưng không giới hạn) những điều sau đây được đánh giá để quyết định xem việc kiểm tra lại có cần thiết hay không:

Tốc độ dòng chảy trên một đơn vị diện tích cao hơn tốc độ dòng chảy đã được chứng minh

Chênh lệch áp suất lọc vượt quá chênh lệch áp suất đã được xác minh

Lọc lâu hơn thời gian được xác minh

Tăng lượng lọc khi diện tích lọc không thay đổi

Thay đổi nhiệt độ lọc

Thay đổi đơn thuốc sản phẩm

Bộ lọc Điều kiện khử trùng hoặc thay đổi cách khử trùng

Thay đổi nhà sản xuất bộ lọc, thay đổi quy trình sản xuất bộ lọc, hoặc thay đổi vật liệu màng hoặc thành phần cấu trúc của bộ lọc

5.8 Xác minh lọc khí

Ngoài việc xác minh lọc khử trùng chất lỏng ở trên, để xác minh lọc khí, người dùng bộ lọc trước tiên nên đánh giá xem tài liệu xác minh của nhà sản xuất bộ lọc có thể bao gồm các ứng dụng khác nhau trong sản xuất thực tế hay không. Tuổi thọ của bộ lọc khí cũng như tần suất thay thế nên được đánh giá. Việc đánh giá nên được xem xét trong các khía cạnh sau: tính toàn vẹn của bộ lọc, sự xuất hiện, số lần khử trùng, nhiệt độ hoạt động, điểm sử dụng, v.v.

5.9 Xác minh hệ thống lọc một lần

Hệ thống lọc dùng một lần thường chứa các thành phần khác ngoài bộ lọc. Tác động của các thành phần khác đối với sự an toàn và hiệu quả của quy trình và sản phẩm cần được xem xét đầy đủ khi xác minh.

6. Bộ lọc khử trùng, sử dụng hệ thống

6.1 Sử dụng

Vị trí thay thế bộ lọc phải tạo điều kiện thuận lợi cho các hoạt động như lắp đặt, tháo dỡ, phát hiện và không ảnh hưởng đến chức năng sử dụng của nó. Bộ lọc và thiết bị hỗ trợ bộ lọc, mặt đất, tường và các kết nối khác phải chắc chắn và đáng tin cậy. Giữa các bộ phận của bộ lọc phải được gắn chặt, niêm phong tốt, có thể chịu được áp suất hoạt động sản xuất và không bị rò rỉ, biến dạng. Trước khi lắp đặt bộ lọc, màng lọc phải xác nhận thông số kỹ thuật, mô hình, sự xuất hiện của nó phù hợp với yêu cầu. Trong quá trình lắp ráp, cần cố gắng tránh ô nhiễm. Việc lắp đặt phải được thực hiện theo hướng dẫn sử dụng của bộ lọc. Nếu có nhiều bộ lọc thông số kỹ thuật tại chỗ, phải có người thứ hai kiểm tra lại thông tin bộ lọc để xác nhận và kiểm tra lại phải được ghi lại.

Để giảm các hạt được tạo ra bởi bộ lọc và các vật thể nước ngoài khác ảnh hưởng đến sản phẩm, hệ thống lọc khử trùng được cài đặt có thể được thực hiện bằng cách rửa trước cần thiết. Việc rửa phải được thực hiện kết hợp với các phương pháp do nhà cung cấp cung cấp. Phương pháp rửa phải được kiểm chứng. Trong hoạt động bình thường, lượng xả không được thấp hơn lượng xả thấp đã được xác minh. Các phương pháp thích hợp nên được sử dụng để loại trừ chất tẩy rửa sau khi rửa.

Hệ thống lọc khử trùng nên tiến hành đánh giá rủi ro, cố gắng tiến hành xác nhận tính kín. Độ kín của hệ thống lọc ngược dòng có thể được xác nhận bằng các phương tiện như duy trì áp suất và kiểm tra tính toàn vẹn trực tuyến. Độ kín hạ lưu của bộ lọc có thể được xác nhận bằng cách duy trì áp suất và các thông số liên quan phải được xác minh.

Lọc khử trùng phải được thực hiện trong phạm vi các thông số kiểm soát quy trình quy định. Để đảm bảo hiệu quả của lọc khử trùng, các thông số chính ảnh hưởng đến hiệu quả lọc khử trùng phải được kiểm soát và ghi lại. Các mục kiểm soát nên bao gồm nhiệt độ lọc khử trùng, thời gian, áp suất, chênh lệch áp suất trên và dưới, v.v. Các thông số khử trùng của hệ thống, các thông số khử trùng của thùng chứa tiếp nhận vô trùng; Và kết quả kiểm tra tính hoàn chỉnh của bộ lọc, v. v.

Ngoài các thông số quy trình, thông tin quan trọng của bộ lọc (ví dụ: số hàng, số lô và số sê-ri, hoặc các số nhận dạng khác) phải được ghi lại để truy xuất nguồn gốc.

Cần xây dựng chương trình đào tạo của doanh nghiệp, đào tạo liên quan đến bộ lọc khử trùng phải được đưa vào chương trình đào tạo. Nội dung đào tạo bao gồm kiến thức lý thuyết và kỹ năng thao tác. Đào tạo kiến thức lý thuyết bao gồm hướng dẫn sử dụng do nhà sản xuất bộ lọc cung cấp, nguyên tắc làm việc, các thông số liên quan và các phần tử lọc, các yêu cầu xác minh liên quan đến hệ thống lọc; Đào tạo kỹ năng vận hành bao gồm các quy trình vận hành tiêu chuẩn để sử dụng các phần tử lọc có liên quan, chẳng hạn như đào tạo kiểm tra tính toàn vẹn, làm sạch khử trùng, sấy khô, bảo quản và đào tạo vận hành khác, đào tạo quy trình lọc khử trùng sản phẩm, đào tạo kiểm tra độ kín của hệ thống, v.v. Ứng đối nhân viên tiến hành khảo hạch lý luận và thao tác thực tế, sau khi khảo hạch đạt tiêu chuẩn thì đi làm. Khi hệ thống hoặc thông số thay đổi và nội dung quy trình vận hành tiêu chuẩn liên quan được sửa đổi, nhân viên nên được đào tạo lại.

Khi có sự sai lệch trong quá trình lọc khử trùng, cần tiến hành điều tra chuyên sâu để tìm ra nguyên nhân gốc rễ và thực hiện các biện pháp khắc phục. Đánh giá rủi ro nên được thực hiện trên các sản phẩm có độ lệch.

6.2 Khử trùng

Trước khi sử dụng, bộ lọc khử trùng phải được khử trùng (chẳng hạn như khử trùng bằng hơi nước trực tuyến hoặc ngoại tuyến, khử trùng bằng bức xạ, v.v.). Quá trình thiết kế và vận hành khử trùng hơi nước trực tuyến nên tập trung vào sự khác biệt áp suất cao và nhiệt độ mà phần tử lọc có thể chịu được. Khí không ngưng tụ và nước ngưng tụ trong hệ thống nên được loại bỏ khỏi bộ lọc và thiết bị đường ống trước khi khử trùng bắt đầu. Trong quá trình khử trùng, điểm lạnh bên trong hệ thống lọc phải đạt đến nhiệt độ khử trùng đã đặt. Trong suốt quá trình khử trùng, chênh lệch áp suất lên và xuống của phần tử lọc không thể vượt quá chênh lệch áp suất lớn mà phần tử lọc có thể chịu được ở nhiệt độ cụ thể. Sau khi khử trùng hoàn tất, không khí sạch hoặc các loại khí thích hợp khác có thể được đưa vào để làm mát hệ thống. Khi hạ nhiệt nên duy trì áp suất tích cực nhất định để duy trì trạng thái vô trùng của hệ thống.

Khi khử trùng bằng máy tiệt trùng, phương pháp khử trùng chân không xung thường được sử dụng. Quá trình khử trùng phải đảm bảo rằng bộ lọc có thể bị xâm nhập bởi hơi nước, do đó * khử trùng bộ lọc. Cho dù sử dụng hộp mực lọc cộng với tay áo bằng thép không gỉ hoặc dạng bộ lọc túi, đầu vào và đầu ra của bộ lọc phải có thể đi qua hơi nước. Cần tham khảo các thông số khử trùng được cung cấp bởi nhà sản xuất bộ lọc để khử trùng. Nhiệt độ quá cao có thể dẫn đến tính chất không ổn định của vật liệu polymer polymer cao trên bộ lọc và có thể ảnh hưởng đến tính toàn vẹn vật lý của bộ lọc hoặc tăng mức chiết xuất.

Bộ lọc, túi dùng một lần, ống mềm và các thiết bị khác có thể được sử dụng trong lọc khử trùng, và các mặt hàng này có thể được khử trùng bằng cách khử trùng bức xạ. Các bộ lọc, túi và ống mềm đã được khử trùng bằng bức xạ thường không nên được khử trùng nhiều lần do hiệu ứng liều tích lũy. Nếu được khử trùng bằng hơi nước, mức độ chiết xuất có thể được tăng lên trừ khi đã được xác minh bằng cách chiếu xạ và khử trùng bằng hơi nước của bộ lọc khử trùng.

Khi mặt nạ phòng độc thân xe tăng được khử trùng bằng hơi nước trực tuyến, nó có thể được thực hiện theo cách ngược lại vào hơi nước, tức là hơi nước được đưa trực tiếp vào thân xe tăng, sau đó đi qua phần tử lọc từ hạ lưu của phần tử lọc mặt nạ và được thải ra từ thượng nguồn. Nhưng sự khác biệt áp suất ngược khi khử trùng phần tử lọc nên được kiểm soát. Chênh lệch áp suất này nên được duy trì trong phạm vi chênh lệch áp suất mà phần tử lọc có thể chịu được. Phần tử lọc với giao diện kẹp được khuyến nghị khi khử trùng ngược và phần tử lọc thẳng không được khuyến nghị.

6.3 Kiểm tra tính toàn vẹn

Sau khi bộ lọc khử trùng được sử dụng, tính toàn vẹn của nó phải được kiểm tra và ghi lại ngay lập tức bằng các phương pháp thích hợp. Trước khi sử dụng bộ lọc khử trùng, cần tiến hành đánh giá rủi ro để xác định xem thử nghiệm tính toàn vẹn có được thực hiện hay không và xác định trước hay sau khi khử trùng. Khi thực hiện kiểm tra tính toàn vẹn sau khi khử trùng - trước khi sử dụng, cần phải thực hiện các bước để đảm bảo tính vô trùng ở hạ lưu của bộ lọc. Các phương pháp kiểm tra tính toàn vẹn thường được sử dụng là kiểm tra điểm phồng rộp, kiểm tra dòng khuếch tán/dòng chuyển tiếp hoặc kiểm tra phương pháp xâm nhập nước.

Các chất khử trùng đi vào khu vực sạch * và B phải được lọc bằng cách khử trùng hoặc sử dụng các phương pháp thích hợp khác để khử trùng. Nếu khử trùng bằng phương pháp lọc, cần đánh giá sự phù hợp giữa chất khử trùng và vật liệu lọc đã chọn. Bộ lọc cần được kiểm tra tính hoàn chỉnh sau khi sử dụng.

Các bộ lọc được sử dụng để tiếp xúc trực tiếp với chất lỏng vô trùng hoặc khí trên bề mặt của thiết bị vô trùng phải được kiểm tra tính toàn vẹn của mỗi lô hoặc nhiều lô sau khi kết thúc sản xuất liên tục. Đối với các ứng dụng khác, tần suất kiểm tra tính toàn vẹn có thể được xây dựng dựa trên kết quả đánh giá rủi ro. Kiểm tra tính toàn vẹn của bộ lọc khí, có thể sử dụng chất lỏng có độ căng bề mặt thấp để làm ướt, thực hiện kiểm tra điểm phồng rộp hoặc dòng khuếch tán/dòng chảy phía trước; Nó cũng có thể được kiểm tra bằng cách sử dụng phương pháp xâm nhập nước. Phương pháp xâm nhập nước có thể được ưu tiên.

Đối với lọc dự phòng, bộ lọc chính nên được kiểm tra tính toàn vẹn trước khi sử dụng, nếu kiểm tra tính toàn vẹn của bộ lọc chính được thông qua, bộ lọc dự phòng không cần phải được kiểm tra tính toàn vẹn; Nếu kiểm tra tính toàn vẹn của bộ lọc chính không thành công, bạn cần kiểm tra tính toàn vẹn của bộ lọc dự phòng. Kết quả kiểm tra tính toàn vẹn của bộ lọc dự phòng có thể được sử dụng làm cơ sở để phát hành sản phẩm. Trước khi sử dụng bộ lọc khử trùng, nó nên được xác định bằng cách đánh giá rủi ro để kiểm tra tính toàn vẹn và kiểm tra giai đoạn nào của bộ lọc hoặc cả hai bộ lọc để kiểm tra và xác định trước khi bộ lọc được khử trùng hoặc sau khi khử trùng. Phát hiện sau khi khử trùng, cần xem xét đảm bảo tính vô trùng giữa hai giai đoạn lọc.

Bạn có thể quyết định áp dụng kiểm tra tính hoàn chỉnh trực tuyến hoặc kiểm tra tính hoàn chỉnh ngoại tuyến theo nhu cầu công nghệ và điều kiện thực tế. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng kiểm tra tính toàn vẹn là để phát hiện tính toàn vẹn của toàn bộ hệ thống lọc, không chỉ riêng bộ lọc. Kiểm tra trực tuyến đảm bảo tốt hơn tính toàn vẹn của kết nối thượng lưu và hạ lưu. Kiểm tra tính toàn vẹn ngoại tuyến có thể được chọn khi điều kiện kiểm tra trực tuyến không thể được đáp ứng. Tại thời điểm này, bộ lọc nên được giữ trong tay áo để tháo rời toàn bộ và được kiểm tra trực tiếp, phần tử lọc không nên được tháo rời khỏi tay áo bằng thép không gỉ để kiểm tra riêng lẻ.

Có tính đến tính khách quan của kết quả kiểm tra tính toàn vẹn cũng như độ tin cậy của dữ liệu, một máy kiểm tra tính toàn vẹn tự động nên được sử dụng tại các điểm sử dụng quan trọng bất cứ khi nào có thể. Máy kiểm tra tính toàn vẹn tự động phải thực hiện xác nhận cài đặt, xác nhận hoạt động và xác nhận hiệu suất trước khi sử dụng. Các quy trình vận hành để sử dụng, làm sạch và bảo trì thiết bị này cũng như các chương trình bảo trì phòng ngừa định kỳ (trong đó phải bao gồm các yêu cầu kiểm tra định kỳ đối với thiết bị).

Đối với thử nghiệm tính toàn vẹn của bộ lọc khử trùng ướt của phương tiện truyền thông tiêu chuẩn (nước hoặc một số loại rượu), việc thiết lập các thông số phải được thực hiện theo các thông số do nhà sản xuất bộ lọc cung cấp làm tiêu chuẩn, và các thông số phải được xác minh bởi nhà sản xuất bộ lọc, chứng minh rằng nó có liên quan đến kết quả chặn vi khuẩn. Thông thường tham số này có sẵn trên giấy chứng nhận chất lượng của bộ lọc.

Nếu trong quá trình thực tế, cần phải làm ướt bằng phương tiện không chuẩn (thường là sản phẩm thực tế) để kiểm tra tính toàn vẹn của bộ lọc khử trùng, thì các giới hạn kiểm tra tính toàn vẹn, chẳng hạn như điểm phồng rộp của sản phẩm hoặc tiêu chuẩn dòng khuếch tán của sản phẩm, phải thu được bằng cách xác minh sản phẩm thực tế là phương tiện làm ướt.

Các quy trình vận hành tiêu chuẩn để kiểm tra tính toàn vẹn nên được thiết lập, bao gồm các nội dung như phương pháp kiểm tra, thiết lập các thông số kiểm tra, tính chất và nhiệt độ của chất lỏng ướt, quy trình vận hành ướt (như áp suất, thời gian và phạm vi tốc độ dòng chảy), khí được kiểm tra, yêu cầu ghi dữ liệu, v.v.

Việc xác định kết quả kiểm tra tính toàn vẹn không nên xem trực tiếp "vượt qua/không vượt qua", nên ghi lại và kiểm tra đầy đủ các giá trị cụ thể của kết quả kiểm tra hoặc dữ liệu quá trình trong báo cáo kiểm tra tính toàn vẹn tự động.

Nếu kiểm tra tính toàn vẹn thất bại, cần phải ghi lại và điều tra. Các yếu tố ảnh hưởng có thể được xem xét là: độ ẩm không đầy đủ, dư lượng sản phẩm, cài đặt bộ lọc không chính xác, rò rỉ hệ thống, bộ lọc không chính xác, cài đặt chương trình tự động sai và các vấn đề thiết bị kiểm tra, v.v. Khi kiểm tra lại, các biện pháp sau đây nên được thực hiện theo kết quả phân tích, chẳng hạn như tăng cường điều kiện làm ẩm, tăng cường điều kiện làm sạch, làm ẩm bằng chất lỏng có độ căng bề mặt thấp như rượu, kiểm tra độ kín của hệ thống, kiểm tra xem mô hình của bộ lọc có chính xác hay không, kiểm tra cài đặt chương trình tự động và kiểm tra thiết bị, v.v. Quá trình và kết quả kiểm tra lại phải được ghi lại đầy đủ.

6.4 Tái sử dụng

Khi thiết kế và sản xuất bộ lọc khử trùng chất lỏng, thường chỉ xem xét việc sử dụng trong một lô duy nhất, hoặc sử dụng trong chu kỳ sản xuất liên tục nhiều lô. Nhưng trong công việc thực tế, đôi khi các bộ lọc được sử dụng trong quá trình sản xuất của nhiều lô, cùng một sản phẩm. Người ta thường nghĩ rằng "tái sử dụng bộ lọc cấp khử trùng lỏng" có thể được định nghĩa là: lọc nhiều lô cho cùng một sản phẩm lỏng. Các trường hợp sau đây đều thuộc trường hợp tái sử dụng bộ lọc chất lỏng:

(1) Rửa giữa các lô

(2) Rửa và khử trùng giữa các lô

(3) Rửa sạch và khử trùng giữa các lô

Dựa trên sự hiểu biết đầy đủ về rủi ro của sản phẩm và quy trình, phương pháp đánh giá rủi ro được sử dụng để đánh giá khả năng sử dụng bộ lọc nhiều lần. Các yếu tố nguy cơ bao gồm: sự xâm nhập của vi khuẩn, khiếm khuyết tính toàn vẹn của bộ lọc, tăng chiết xuất, sự phù hợp của các phương pháp làm sạch để làm sạch các thành phần trong sản phẩm, ảnh hưởng của dư lượng sản phẩm (hoặc các dẫn xuất của các thành phần đã được khử trùng) đối với rủi ro chất lượng của lô sản phẩm tiếp theo, tắc nghẽn sớm của bộ lọc, thay đổi hiệu suất do lão hóa của các thành phần bộ lọc, v.v. Việc đánh giá phải tính đến sự khác biệt cá nhân, cung cấp đầy đủ xác minh và hỗ trợ dữ liệu và cần được theo dõi liên tục trong quá trình sử dụng.

6.5 Cân nhắc đặc biệt cho bộ lọc khí

Do tính kỵ nước của màng lọc, bộ lọc khí cho phép khí đi qua tự do. Nhưng nước ngưng tụ do sự thay đổi nhiệt độ của hệ thống hoặc môi trường xung quanh có thể dẫn đến việc lọc khí kém, trong trường hợp nghiêm trọng có thể dẫn đến hư hỏng hệ thống hoặc bộ lọc. Nếu cần thiết, một thiết bị xả ngưng tụ nên được lắp đặt ở một vị trí hợp lý trên đường lọc. Đối với bộ lọc hô hấp thân xe tăng, cần quyết định có lắp đặt tay áo sưởi theo tình hình thực tế hay không để đảm bảo khí đi qua phần tử lọc một cách trơn tru.

6.6 Hệ thống lọc dùng một lần

Bởi vì tính đặc thù của hệ thống lọc dùng một lần trước khi khử trùng, cần phải xác nhận khi tháo bao bì: bao bì bên ngoài có còn nguyên vẹn hay không; Sản phẩm vẫn còn hiệu lực; Trên bao bì có nhãn tiền khử trùng và có thể đánh giá đã được xử lý tiền khử trùng; và tính chính xác của các thành phần; Có tổn hại hay không, vật chất dị nguyên rõ ràng......

Khi lắp đặt cần chú ý không được phá hủy tính vô trùng hạ lưu của hệ thống, khuyến khích áp dụng đầu nối vô trùng để giảm rủi ro.

Khi quyết định kiểm tra tính toàn vẹn của hệ thống lọc dùng một lần trước khi sử dụng, đánh giá rủi ro nên được thực hiện dựa trên các yếu tố sau (nhưng không giới hạn ở các yếu tố sau):

Đánh giá tác động của sự thất bại về tính toàn vẹn của bộ lọc, bao gồm khả năng đưa sản phẩm không vô trùng vào khu vực vô trùng

Đánh giá nguy cơ ô nhiễm do các thành phần và hoạt động bổ sung gây ra

Khả năng phát hiện hư hỏng tiềm năng

Phá hủy khả năng vô trùng hạ lưu của bộ lọc khi tiến hành kiểm tra tính toàn vẹn trước khi sử dụng - sau khi khử trùng

Làm ướt chất lỏng có thể làm loãng sản phẩm hoặc ảnh hưởng đến thuộc tính chất lượng sản phẩm

Ảnh hưởng của thời gian tăng thêm đối với các quy trình nhạy cảm với thời gian

7. Quá trình lọc khử khuẩn

Liên quan đến lọc khử trùng, lọc khử trùng là quá trình lọc trong đó mức độ ô nhiễm vi sinh vật trong môi trường được lọc giảm xuống mức chấp nhận được bằng phương pháp lọc.

Lọc khử trùng thường được thiết kế ở: đầu phía trước của việc làm đầy các chế phẩm vô trùng được sản xuất bởi quá trình khử trùng thiết bị đầu cuối hoặc đầu phía trước của quá trình lọc khử trùng của các chế phẩm vô trùng được sản xuất bởi quá trình khử trùng không kết thúc. Mục đích của lọc khử trùng là làm cho mức độ ô nhiễm vi sinh vật trước khi khử trùng sản phẩm hoặc trước khi lọc khử trùng phù hợp với mong muốn.

Hệ thống lọc khử vi khuẩn nên sử dụng bộ lọc có khẩu độ 0,45 micron hoặc 0,22 micron (hoặc ít hơn) để có được mức độ ô nhiễm vi sinh vật chấp nhận được. Thiết kế của hệ thống lọc nên nhắm mục tiêu vào các thông số quá trình và kiểm soát kết quả, xem xét toàn diện: kích thước của bộ lọc, lượng chất lỏng dược phẩm lọc, thời gian lọc, chênh lệch áp suất lọc, cách tiếp nhận và lưu trữ chất lỏng dược phẩm và các yếu tố khác. Vì dung dịch thuốc trước và sau khi lọc là không vô trùng, nên được thiết kế để chú ý đến những thay đổi về mức độ ô nhiễm vi sinh vật trong dung dịch thuốc.

Cần xác nhận bằng cách xác minh rằng bộ lọc khử trùng không ảnh hưởng tiêu cực đến dung dịch thuốc. Xác minh quá trình lọc khử vi khuẩn có thể được sử dụng như một phần của quá trình xác minh sản phẩm.

Hoạt động bình thường của lọc khử trùng là một biện pháp quan trọng để đảm bảo mức độ ô nhiễm vi sinh vật trước khi khử trùng sản phẩm (hoặc trước khi lọc khử trùng) phù hợp với mức độ chấp nhận được. Xác minh quá trình lọc khử khuẩn phải bao gồm khả năng tương thích hóa học, chiết xuất/lọc và hấp phụ. Các quy trình vận hành tiêu chuẩn tương ứng nên được thiết lập để điều chỉnh việc sử dụng bộ lọc, chẳng hạn như cài đặt, kết nối hệ thống, khử trùng hoặc khử trùng, kiểm tra tính toàn vẹn và các hoạt động khác; Các thông số công nghệ chính của quá trình lọc khử vi khuẩn nên được phát triển, chẳng hạn như chênh lệch áp suất lọc, thời gian lọc, v.v.

Khi sử dụng lại phần tử lọc, bạn cũng nên làm sạch hiệu quả, nhiều lần khử trùng (hoặc khử trùng) và xác minh khác. Việc tái sử dụng phần tử lọc nên được đối xử với môi trường lọc mà không có tác dụng phụ, không làm tăng nguy cơ ô nhiễm sản phẩm và ô nhiễm chéo. Phần tử lọc tái sử dụng không được sử dụng cho các loại sản phẩm khác nhau. Các quy tắc vận hành tiêu chuẩn nên được phát triển để quản lý các vấn đề quan trọng như làm sạch, khử trùng, lưu trữ và nhận dạng phần tử lọc tái sử dụng.

8. Giải thích thuật ngữ

(1) Mức độ ô nhiễm vi sinh vật: loại và số lượng vi sinh vật tồn tại trong nguyên liệu thô, nguyên liệu khởi đầu API, chất trung gian hoặc API.

(2) Hấp phụ: Quá trình mà một số thành phần trong môi trường được lọc dính vào màng lọc (hoặc bộ lọc), có thể ảnh hưởng đến thành phần và nồng độ của môi trường được lọc.

(3) Bộ lọc khử trùng: Theo tiêu chuẩn ASTM 838-15, bộ lọc được thử thách với Pseudomonas loại khiếm khuyết có mức độ thách thức lớn hơn hoặc bằng diện tích lọc hiệu quả 1 × 107cfu/cm2, sau khi xác minh đúng cách, bộ lọc tạo ra chất lỏng lọc vô trùng có thể được tái tạo ổn định.

(4) Khu vực lọc hiệu quả: Tổng diện tích bề mặt của bộ lọc có thể được sử dụng để lọc phương tiện quá trình.

(5) Lọc dự phòng: Một hệ thống lọc đa giai đoạn được sử dụng để giảm nguy cơ lọc khử trùng. Đó là, trước khi bộ lọc khử trùng cuối cùng được lắp đặt một bộ lọc giai đoạn khử trùng đã được khử trùng và đảm bảo tính vô trùng giữa hai bộ lọc giai đoạn này. Trong các hệ thống lọc dự phòng, một giai đoạn gần điểm làm đầy cuối cùng thường được gọi là bộ lọc chính. Giai đoạn đầu tiên được gọi là bộ lọc dự phòng. Trong điều kiện tuân thủ lọc dự phòng, khi kiểm tra tính toàn vẹn của bộ lọc chính thất bại, bộ lọc dự phòng vượt qua kiểm tra và sản phẩm vẫn được chấp nhận.

(6) Lọc theo trình tự: bằng cách lọc hai hoặc nhiều hơn cùng một khẩu độ hoặc khẩu độ giảm dần.

(7) Kiểm tra tính toàn vẹn: Một thử nghiệm vật lý không phá hủy liên quan đến khả năng chặn vi khuẩn của bộ lọc/bộ lọc.

(8) Kết nối vô trùng: Một cách kết nối để kết nối hai hoặc nhiều hệ thống độc lập trong môi trường không vô trùng mà không làm gián đoạn tính vô trùng của hệ thống.

(9) Bộ lọc rào cản: Chứa cả màng lọc kỵ nước và ưa nước, bộ lọc có thể lọc khí và chất lỏng cùng một lúc.

(10) Kiểm tra khả năng tương thích hóa học: Kiểm tra xem có phản ứng xấu và tương tác giữa bộ lọc và phương tiện được lọc hay không.

(11) Hệ thống lọc dùng một lần: Một giải pháp thiết bị quá trình lọc, thường được lắp ráp từ các thành phần vật liệu trùng hợp, tạo thành một hệ thống lọc hoàn chỉnh cho một hoạt động sản xuất duy nhất hoặc một giai đoạn, được loại bỏ sau một lần sử dụng duy nhất.

(12) Chiết xuất: Trong điều kiện đặc biệt (ví dụ: dung môi hữu cơ, nhiệt độ cao đặc biệt, cường độ ion, pH, thời gian tiếp xúc, v.v.), hóa chất có thể được chiết xuất từ bề mặt tiếp xúc của môi trường quá trình của bộ lọc và các vật liệu thành phần khác. Chiết xuất có khả năng mô tả hầu hết, nhưng không phải tất cả, các chất lọc tiềm năng có thể xảy ra trong môi trường quá trình.

(13) Điều kiện khác biệt: Xác suất thất bại của quy trình và sản phẩm cao hơn điều kiện hoặc trạng thái của quy trình bình thường, tức là giới hạn trên và giới hạn dưới của quy trình trong phạm vi quy trình vận hành tiêu chuẩn. Nhưng những điều kiện kém như vậy không nhất thiết dẫn đến sự không phù hợp của sản phẩm hoặc quy trình.

(14) Chất lọc: Một hóa chất di chuyển vào một sản phẩm dược phẩm hoặc chất lỏng quá trình từ vật liệu tiếp xúc với sản phẩm hoặc sản phẩm không tiếp xúc, trong điều kiện lưu trữ hoặc quy trình thông thường. Các chất lọc có thể là một tập hợp con của chiết xuất hoặc có thể bao gồm các sản phẩm phản ứng hoặc phân hủy của chiết xuất.

(15) Dung môi mô hình: Dung môi chiết xuất có tính chất vật lý, hóa học tương tự hoặc tương tự như thành phần dược phẩm thực tế. pH của thuốc thực tế, nồng độ thích hợp của dung môi hữu cơ và dung môi hữu cơ là tất cả các cơ sở để lựa chọn dung môi mô hình.

(16) Điểm phồng rộp: áp suất nhỏ cần thiết khi khí được ép đùn từ một lỗ màng lớn trong màng lọc xốp được làm ẩm hoàn toàn và tạo thành một lượng khí ổn định liên tục hoặc lớn.

(17) Luồng khuếch tán Dòng chuyển tiếp: Áp suất khí dưới điểm phồng rộp được áp dụng và các phân tử khí khuếch tán qua các lỗ màng được làm ẩm đầy đủ đến tốc độ dòng khí ở hạ lưu của màng lọc.

(18) Kiểm tra phương pháp xâm nhập nước: Dưới áp suất nhất định, đo sức đề kháng của màng lọc kỵ nước khô đối với nước. Đó là lưu lượng nước "rõ ràng" được hình thành bằng cách đo một lượng nhỏ nhưng có thể đo được sự sụt giảm bề mặt chất lỏng ở áp suất thấp hơn đột phá nước (nước được ép qua).

(19) Nhiều lô sản xuất liên tục: ở giữa không làm sạch, không khử trùng hoạt động liên tục của nhiều lô chế độ sản xuất.

(20) Khử trùng cuối cùng: Sản phẩm đã hoàn thành niêm phong cuối cùng được khử trùng để xác suất sống sót của vi sinh vật trong sản phẩm (tức là mức độ đảm bảo vô trùng, SAL) không được cao hơn 10-6 phương pháp sản xuất. Giá trị F0 của thời gian khử trùng tiêu chuẩn thường được thực hiện bằng phương pháp khử trùng ướt và nóng phải lớn hơn 8 phút. Xử lý hơi nước lưu thông không thuộc loại khử trùng cuối cùng.

9 Quy định và hướng dẫn

B5-05=giá trị thông số Kd, (cài 2)

[2] Báo cáo kỹ thuật PDA số 40, Lọc khử trùng khí;

[3] Báo cáo kỹ thuật PDA số 26 Sửa đổi năm 2008, Lọc khử trùng chất lỏng;

[4] Hướng dẫn của USFDA cho ngành công nghiệp, Sản phẩm thuốc vô trùng được sản xuất bởi chế biến vô trùng - Thực hành sản xuất tốt hiện tại, 2004;

[5] Hướng dẫn của EU về thực hành sản xuất tốt, Phụ lục 1 Sản xuất các sản phẩm dược phẩm vô trùng, 2008.