Nghiên cứu so sánh phương pháp từ trên xuống so với phương pháp từ dưới lên trong việc chuẩn bị hỗn dịch micronanomet

I. Giới thiệu

Bài viết này thuộc chuyên đề ứng dụng máy đồng nhất vi phản lực, toàn văn tổng cộng 6.500 chữ, đọc khoảng 20 phút.

Tóm tắt

Hệ thống này so sánhTừ trên xuống (phương pháp đồng nhất microjet) và từ dưới lên (phương pháp kết tủa siêu âm)Hai công nghệ điều chế các đặc tính quá trình và sự ổn định của hệ thống treo micronanomet ibuprofen và đánh giá sự khác biệt về hiệu suất của nhiều chất ổn định, bao gồm SLS, PVP, Pluronic Series, Tween 80 và các mô hình HPMC khác nhau. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng cả hai phương pháp đều hoạt động tương tự về kích thước hạt ban đầu và ổn định ngắn hạn, trong đó chất ổn định lớp HPMC hoạt động tốt trong việc giảm kích thước hạt và duy trì sự ổn định; Kích thước hạt của phương pháp microjet có liên quan chặt chẽ đến độ hòa tan của thuốc trong chất ổn định, trong khi quy luật kết tủa phụ thuộc nhiều hơn vào giá trị HLB của chất ổn định. Độ hòa tan đã được chứng minh là một yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến sự trưởng thành của Ostwald và sự phát triển của các hạt trong quá trình lưu trữ. Nghiên cứu này cung cấp cơ sở lý thuyết cho việc lựa chọn hợp lý các chất ổn định theo các con đường công nghệ khác nhau.

Từ khóa

đồng nhất microjet; Lắng đọng; Hỗn dịch nano; Chất ổn định; Độ hòa tan; Cân bằng Hydrophilic-Oil

II. Khung tổng thể

III. Giới thiệu

Trong những năm gần đây, sự phát triển nhanh chóng của các công nghệ như sàng lọc thông lượng cao và hóa học kết hợp đã tạo ra một số lượng lớn các ứng cử viên có độ hòa tan cao trong chất béo và độ hòa tan trong nước thấp, và khả dụng sinh học đường uống thấp của chúng đã trở thành nút thắt chính trong phát triển tác nhân. Nanoflux làm tăng đáng kể tốc độ hòa tan bằng cách tăng diện tích bề mặt cụ thể của thuốc, cung cấp một chiến lược hiệu quả để cải thiện hiệu quả phân phối thuốc khó hòa tan. Sử dụng ibuprofen làm thuốc mô hình, nghiên cứu này so sánh một cách có hệ thống ưu và nhược điểm của hai phương pháp chuẩn bị hỗn dịch nano từ trên xuống (phương pháp đồng nhất vi phản lực) so với từ dưới lên (phương pháp kết tủa siêu âm), tập trung vào tác động của các chất ổn định khác nhau đối với các đặc tính hạt, sự ổn định và hiện tượng trưởng thành Ostwald, nhằm cung cấp cơ sở lý thuyết và hướng dẫn thực hành cho việc tối ưu hóa quy trình chế phẩm nano và thiết kế hợp lý của chất ổn định.

IV. Quy trình cơ bản

V. Mô tả dữ liệu

VI. Kết quả và thảo luận

Phương pháp kết tủa siêu âm (từ dưới lên)

Hỗn dịch ibuprofen được chuẩn bị bằng phương pháp kết tủa siêu âm chủ yếu tạo thành các hạt kim, do đó cần được đặc trưng bởi sự phân bố kích thước hạt có trọng số cường độ. Kết quả cho thấy, ngoại trừ một số mẫu HPMC, hầu hết các chất ổn định chuẩn bị hạt có kích thước hạt trung bình lớn hơn 1 μm (vượt quá phạm vi nano).

HPMC K3 hoạt động tốt nhất với kích thước hạt trung bình tối thiểu 702 ± 106 nm, trong khi Polosham F-68 hoạt động kém nhất với kích thước hạt trung bình 1282 ± 51 nm.

Phân tích phân phối cho thấy chỉ có chất ổn định loại HPMC có thể ổn định tỷ lệ đáng kể (25%) hạt dưới 500 nm, tất cả các chất ổn định có giá trị X50 nhỏ hơn 1 μm và giá trị X99 nhỏ hơn 5 μm, cho thấy mặc dù phương pháp này có thể chuẩn bị hỗn hợp cấp micron, nhưng đạt được cấp độ nano thực sự vẫn là một thách thức, trong đó chất ổn định loại HPMC cho thấy hiệu quả nano hóa và khả năng ổn định tối ưu.

Phương pháp đồng nhất Microjet (phương pháp từ trên xuống)

Hỗn dịch ibuprofen được chuẩn bị bằng phương pháp đồng nhất microjet tạo thành các hạt bất thường. Hiệu quả nano hóa tổng thể của nó tốt hơn so với phương pháp kết tủa siêu âm và kích thước hạt trung bình nhỏ hơn. Chất ổn định lớp hypromellose (HPMC) hoạt động tốt nhất, giảm thành công kích thước hạt xuống dưới 1 μm và tất cả các chế phẩm HPMC có giá trị X25 nhỏ hơn 500nm. Đáng chú ý là sự gia tăng bất thường kích thước hạt xảy ra trong hệ thống treo được chuẩn bị bởi natri lauryl sulfate (SLS), Tween 80 (Tween 80) và poloxam F-127 (Pluronic F-127), liên quan chặt chẽ đến độ hòa tan cao của thuốc trong các dung dịch ổn định này, cho thấy khả năng trưởng thành Ostwald. Kết quả cho thấy mặc dù phương pháp microjet có hiệu quả trong việc nano hóa, việc lựa chọn chất ổn định vẫn cần phải xem xét tác động của nó đối với độ hòa tan của thuốc để tránh sự phát triển của hạt, trong khi HPMC cho thấy hiệu suất tối ưu và ổn định trong cả hai phương pháp.

Zeta tiềm năng

Hỗn dịch ibuprofen được chuẩn bị bằng cả hai phương pháp có đặc điểm tiềm năng Zeta tương tự, cho thấy rằng các đặc tính điện tích bề mặt hạt chủ yếu bị ảnh hưởng bởi loại chất ổn định hơn là quá trình chuẩn bị. Sodium lauryl sulfate (SLS) hoạt động như một chất ổn định loại ion mang điện tích âm mạnh (-60,70 đến -65,00mV) trên bề mặt hạt, hoạt động chủ yếu thông qua cơ chế ổn định tĩnh điện; Trong khi các chất ổn định không ion như polyethylene pyrrolidone (PVP), poloxam, Twain 80 và hypromellose (HPMC) hoạt động thông qua cơ chế ổn định không gian với phạm vi tiềm năng Zeta hẹp (-25mV đến+2mV). Đáng chú ý, chất ổn định lớp HPMC có hiệu quả che giấu điện tích âm của chính các hạt ibuprofen (tiềm năng Zeta gần bằng không), chứng minh rằng nó tạo thành lớp hấp phụ chặt chẽ hoàn chỉnh nhất có liên quan trực tiếp đến hiệu suất tốt nhất được thể hiện trong các nghiên cứu ổn định.

Hiệu ứng ổn định

Hydroxypropellose (HPMC) cho thấy hiệu quả ổn định tối ưu trong cả hai loại phương pháp chuẩn bị, với nhóm kỵ nước methoxyl trong phân tử của nó đạt được sự hấp phụ mạnh mẽ bằng cách tương tác kỵ nước với bề mặt của các hạt ibuprofen, trong khi phân đoạn chuỗi ưa nước kéo dài đến pha nước để cung cấp sự ổn định không gian. Nghiên cứu cho thấy các hướng dẫn lựa chọn chất ổn định khác nhau tùy thuộc vào phương pháp chuẩn bị: hiệu quả của chất ổn định trong phương pháp kết tủa siêu âm có mối tương quan tích cực với giá trị cân bằng hydrophilic-oil (HLB) của nó (giá trị HLB thấp thuận lợi hơn), trong khi hiệu quả của chất ổn định trong phương pháp đồng nhất microjet có mối tương quan chặt chẽ với độ hòa tan của thuốc trong đó (độ hòa tan càng thấp thì hiệu quả càng tốt). Các thông số như năng lượng bề mặt, góc tiếp xúc và các thông số khác không liên quan rõ ràng đến hiệu ứng ổn định, nhưng kết quả tiềm năng Zeta cho thấy HPMC tạo thành lớp phủ bề mặt hoàn chỉnh nhất, liên quan trực tiếp đến hiệu suất ổn định của nó. Nghiên cứu cung cấp một cơ sở quan trọng cho việc lựa chọn hợp lý các chất ổn định theo các phương pháp chuẩn bị khác nhau.

Để xác định ảnh hưởng của các đặc tính ổn định đối với sự hình thành hỗn dịch micron/nanomet ibuprofen, các đặc tính ổn định khác nhau được xem xét, chẳng hạn như ảnh hưởng của chúng đối với độ căng giao diện, góc tiếp xúc, độ hòa tan ibuprofen, năng lượng bề mặt và giá trị cân bằng hydrophilic-oil (HLB). Cố gắng liên kết năng lượng bề mặt của thuốc với năng lượng bề mặt của các chất ổn định khác nhau để hỗ trợ trong việc lựa chọn chất ổn định hỗn hợp nano. Tuy nhiên, không có mối tương quan nào được quan sát giữa năng lượng bề mặt và khả năng hình thành hỗn dịch nano. Do đó, trong các tính chất này, chỉ có giá trị HLB của các chất ổn định khác nhau và ảnh hưởng của chúng đối với độ hòa tan của ibuprofen mới được xem xét thêm để so sánh với dữ liệu kích thước hạt thu được.

Bảng liệt kê các giá trị HLB cho các chất ổn định không ion khác nhau được sử dụng trong nghiên cứu. Không thể so sánh SLS vì hệ thống HLB không xác định chức năng của chất hoạt động bề mặt ion. HLB là thước đo hydrophilic và lipophilic của các phân tử ổn định. Giá trị HLB càng thấp, chất ổn định lipophilic càng mạnh và ngược lại. Các phân tử lipophilic (hydrophobic) nên cho thấy xác suất tương tác cao hơn với các hạt ibuprofen kỵ nước, dẫn đến kích thước hạt nhỏ hơn. Trong trường hợp đình chỉ được chuẩn bị bằng phương pháp từ dưới lên, mối tương quan tích cực giữa kích thước hạt và chất ổn định không ion HLB thu được (Hình 4a). Tuy nhiên, mối tương quan này không thu được đối với việc đình chỉ được chuẩn bị bằng phương pháp đồng nhất microjet (Hình 4b)

Sự khác biệt trong hành vi của chất ổn định trong các điều kiện xử lý khác nhau có thể được giải thích bằng sự tương đồng về tính chất của một số khía cạnh của công nghệ kết tủa với sự hình thành nhũ tương (hệ thống HLB chủ yếu được phát triển cho mục đích này), vì các hạt được hình thành từ dung dịch thông qua sự không tương thích tương thích. Tuy nhiên, giá trị HLB không có khả năng đóng vai trò hàng đầu trong việc đình chỉ nano được chuẩn bị bằng phương pháp đồng nhất microjet. Kích thước hạt thu được bằng phương pháp đồng nhất microjet dường như tương quan với độ hòa tan (25 ° C) của ibuprofen trong các dung dịch ổn định khác nhau (Hình 5 và 6). Các chất ổn định (PVP K-30, Pluronic F-68 và HPMC) có ảnh hưởng tối thiểu đến độ tan trong nước vốn có của ibuprofen (0,049 mg/ml) dẫn đến kích thước hạt trung bình thấp hơn so với các chất ổn định làm tăng đáng kể độ hòa tan của ibuprofen (SLS, Tween 80 và Pluronic F-127).

Ổn định lưu trữ

Các nghiên cứu về tính ổn định lưu trữ đã chỉ ra rằng các chế phẩm dựa trên hypromellose (HPMC) có thể duy trì kích thước hạt ổn định trong 7 ngày ở cả 4 ° C và 25 ° C, trong khi việc đình chỉ được chuẩn bị bởi các chất ổn định khác cho thấy mức độ tăng kích thước hạt khác nhau. Sodium lauryl sulfate (SLS), Twain 80 và Polosham F-127, do sự gia tăng đáng kể độ hòa tan của ibuprofen, sự tăng trưởng kích thước hạt của chúng chủ yếu là do cơ chế trưởng thành Ostwald; Trong khi đó, polyethylene pyrrolidone (PVP K-30) và poloxam F-68 gây ra sự tích tụ các hạt do lớp phủ bề mặt không đầy đủ. Nghiên cứu cho thấy nhiệt độ cao (25 ° C) tăng tốc đáng kể quá trình không ổn định, trong khi HPMC có hiệu ứng hòa tan thấp và ổn định không gian tuyệt vời, do đó cho thấy sự ổn định lưu trữ tối ưu. Kết quả này chứng minh rằng việc ức chế quá trình trưởng thành Ostwald và đạt được độ che phủ bề mặt hoàn chỉnh là những yếu tố quan trọng trong việc đảm bảo sự ổn định của hỗn dịch nano.

VI. Kết luận

• Cả hai quá trình từ trên xuống và từ dưới lên đều cho ra các tác nhân ban đầu tương tự với độ ổn định ngắn hạn tương đương.

• Giá trị HLB ổn định có thể giúp lựa chọn chất ổn định cho quá trình từ dưới lên (kết tủa siêu âm), vì quá trình này chủ yếu là một biến thể của công nghệ nhũ tương.

• Trong quá trình từ trên xuống (đồng nhất microjet), độ hòa tan của thuốc trong dung dịch ổn định đóng một vai trò hàng đầu.

• Đối với các chế phẩm được làm bằng cả hai phương pháp chế biến, có mối quan hệ giữa độ hòa tan của thuốc trong dung dịch ổn định và sự ổn định kích thước hạt quan sát được trong quá trình bảo quản. Điều này có nghĩa là quá trình trưởng thành Ostwald đóng một vai trò quan trọng trong sự ổn định của hỗn dịch nano. Do đó, khi chuẩn bị hỗn dịch nano, chỉ nên sử dụng các chất ổn định có tác động tối thiểu/không đáng kể đến độ hòa tan của thuốc.

• Tác dụng ổn định không gian của việc sử dụng HPMC là đủ để ổn định ibuprofen micron/nanoflux trong 7 ngày, do đó có thể cung cấp đủ thời gian chuẩn bị cho các chế phẩm chế biến tiếp theo.

• Dữ liệu cho thấy các phân tử HPMC tương tác tốt với bề mặt ibuprofen và dẫn đến lớp phủ bề mặt tối ưu. Đây có lẽ là lý do chính cho hiệu suất vượt trội của nó trong nghiên cứu ổn định. Tuy nhiên, cần nghiên cứu thêm về sự tương tác cụ thể giữa HPMC và ibuprofen để xác nhận giả thuyết này.

Tài liệu tham khảo

[1] Verma S, Gokhale R, Burgess D J. Một nghiên cứu so sánh về các phương pháp tiếp cận từ trên xuống và từ dưới lên để chuẩn bị vi / nanosuspensions [J]. Int J Pharm, 2009, 380(1-2):216-222.DOI:10.1016/j.ijpharm.2009.07.005.

Giải pháp tổng thể cho xử lý đồng nhất Microjet