Chủ đề về ứng dụng nghiền luồng không khí và máy bay phản lực vi mô | Nghiên cứu so sánh về việc chuẩn bị hỗn dịch vi tinh thể từ trên xuống bằng cách nghiền khô và ướt

I. Giới thiệu

Bài viết này thuộc về chuyên đề ứng dụng máy nghiền khí lưu, máy đồng nhất vi phản lực, toàn văn tổng cộng 15.600 chữ, đọc khoảng 60 phút.

Tóm tắt

Phương pháp nghiền từ trên xuống được sử dụng rộng rãi trong việc micronizing API trong ngành dược phẩm do khả năng mở rộng và dễ thực hiện thương mại hơn so với phương pháp từ dưới lên. Nghiên cứu này so sánhMáy nghiền luồng không khí (nghiền khô) và công nghệ microjet (nghiền ướt)Sử dụng trong nghiền indomethacin và naproxen. Phương pháp thiết kế thử nghiệm (DoE) đã được thiết lập và các thông số chính ảnh hưởng đến kích thước hạt trung bình của các hạt API đã được xác định. Mục tiêu nghiên cứu là chuẩn bị hỗn dịch có cùng API, kết hợp phụ liệu, nồng độ và kích thước hạt bằng hai kỹ thuật và nghiên cứu về sự ổn định kích thước hạt, dạng rắn và hình thái của hỗn dịch thu được đã được thực hiện. Cả hai kỹ thuật đã chuẩn bị thành công hỗn dịch có kích thước hạt trong khoảng 1~10μm và là dạng rắn ổn định của API. Nghiên cứu này thiết lập các thông số chính để nghiền nát các hạt đến kích thước hạt mục tiêu, cũng như các sơ đồ để sản xuất vi tinh thể và tập trung vào sự khác biệt giữa hai phương pháp.

Từ khóa:

Thành phần dược phẩm hoạt động, Air Flow Crush, Micro Jet Technology, Micro Crystal Suspension, Ổn định, Thiết kế thí nghiệm

II. Khung tổng thể

Khung tổng thể của bài viết này trông như thế này:

III. Giới thiệu

Nghiên cứu này nhằm mục đích so sánh hệ thốngPhương pháp khô (nghiền luồng không khí) so với phương pháp ướt (microjet)Hiệu quả kết hợp của hai kỹ thuật từ trên xuống trong việc chuẩn bị hệ thống treo hạt của các loại thuốc chịu lửa (indomethacin và naproxen).

Thông qua việc áp dụng phương pháp thiết kế thực nghiệm (DoE), nghiên cứu sẽ đi sâu vào tác động của các cơ chế nghiền khác nhau (phương pháp khô bị chi phối bởi va chạm và lực cắt và hiệu ứng lỗ chồng chất ướt) đối với các thuộc tính khối lượng chính của các hạt API, bao gồm: kiểm soát độ chính xác và ổn định của phân phối kích thước hạt (PSD); ② Rủi ro chuyển đổi đa hình và ổn định trạng thái rắn; Thay đổi đặc điểm hình thái hạt; ④ Sự khác biệt về tính ổn định vật lý trong lưu trữ dài hạn. Kết quả sẽ cung cấp hỗ trợ dữ liệu quan trọng cho việc lựa chọn khoa học các kỹ thuật vi hạt trong ngành công nghiệp dược phẩm dựa trên các đặc tính mục tiêu của sản phẩm, chẳng hạn như khả năng tái phân tán của hệ thống treo tiêm, độ hòa tan của các chế phẩm uống, đồng thời thiết lập một lộ trình phát triển quy trình tiêu chuẩn hóa để vi hạt hóa các loại thuốc khó hòa tan.

IV. Quy trình cơ bản

Sản xuất hỗn hợp vi tinh thể sử dụng công nghệ nghiền luồng không khí

Thiết bị nghiền

Thiết bị: Sử dụng máy nghiền lưu lượng không khí đĩa, nitơ (N₂) được sử dụng làm khí mài.

Thông số nghiền

Kiểm soát tốc độ cho ăn của vật liệu API (MFR, 0,5-20 g/phút) bằng bộ cấp liệu chính xác và áp suất nghiền được kiểm soát bằng cách điều chỉnh lưu lượng khí (GFR, 2,2-9,2 m³/h). Các hạt được tăng tốc bằng vòi phun, va chạm và vỡ xảy ra trong khoang nghiền và cuối cùng được thu thập bởi bộ lọc túi.

Phương pháp pha chế

Phương pháp: Bột khô API thu được bằng cách nghiền luồng không khí dần dần được thêm vào dung dịch nước có chứa chất ổn định (10 mg/ml Poloxamer 407 và 20 mg/ml Tween 20).

Quá trình phân tán: đầu tiên sử dụng khuấy từ (1000 vòng/phút, 1 giờ) để làm ướt và phân tán ban đầu, sau đó sử dụng máy đồng nhất phân tán cắt cao (3000 vòng/phút, 2 phút) để phá vỡ sự kết tụ có thể có, và cuối cùng tạo thành một hệ thống treo đồng nhất với nồng độ API 200 mg/ml.

Lưu trữ mẫu

Một hệ thống treo được xây dựng được đóng gói riêng lẻ vào lọ thủy tinh và sau đó được niêm phong cho các nghiên cứu ổn định tiếp theo.

Sản xuất hỗn hợp vi tinh thể sử dụng công nghệ Microjet

Tiền xử lý

Đầu tiên, bột API thô (indomethacin hoặc naproxen) được phân tán trong dung dịch nước có chứa chất ổn định (10 mg/ml Poloxamer 407 và 20 mg/ml Tween 20) với nồng độ API 200 mg/ml.

Quá trình phân tán phù hợp với giai đoạn phân phối của phương pháp nghiền luồng không khí: khuấy từ đầu tiên (1000 vòng/phút, 1 giờ) và phân tán cắt cao hơn (3000 vòng/phút, 2 phút) để đảm bảo hệ thống treo ban đầu đồng đều mà không có sự kết tụ lớn.

Thiết bị đồng nhất Microjet

Thiết bị: Micro Jet Homogenizer cao

Thông số đồng nhất

Áp suất đồng nhất: Tối đa 30.000 psi (khoảng 2000 bar)

Khoang tương tác: khoang Z, đường kính kênh tối thiểu của nó là 87 μm

Kiểm soát nhiệt độ: Vật liệu được làm mát bằng cách sử dụng bồn tắm nước/đá, nhiệt độ đầu vào (10-20 ° C) và nhiệt độ đầu ra (5-15 ° C) được kiểm soát chặt chẽ để loại bỏ ảnh hưởng của nhiệt độ cao do áp suất tạo ra đối với sự ổn định của API

Lưu trữ mẫu

Một hệ thống treo được xây dựng được đóng gói riêng lẻ vào lọ thủy tinh và sau đó được niêm phong cho các nghiên cứu ổn định tiếp theo.

Đặc tính hạt

V. Kết quả và thảo luận

Dòng không khí nghiền nát

Kiểm soát kích thước hạt thành công: Bằng phương pháp DoE, kích thước hạt của indomethacin và naproxen đã được giảm thành công đến phạm vi mục tiêu (1-10μm).

Phạm vi tham số thí nghiệm: Tốc độ cho ăn vật liệu (MFR) là 0,5-20 g/phút và lưu lượng khí (GFR) là 2,2-9,2 m³/h.

Thông số quy trình chínhPhân tích thống kê cho thấy GFR (tương quan âm) và MFR (tương quan tích cực) có ảnh hưởng tuyến tính đáng kể đến kích thước hạt trung bình (dv50), và sự tương tác của cả hai cũng cực kỳ quan trọng. Và ảnh hưởng của chính các loại API là không đáng kể về mặt thống kê.

Mối quan hệ giữa năng lượng và kích thước hạtVới sự kết hợp của MFR thấp (0,5 g/phút) và GFR cao (9,2 m³/h), các hạt mịn nhất thu được (như thí nghiệm 1, 6, 18). Ngược lại, MFR cao và GFR thấp (năng lượng cụ thể thấp) dẫn đến mài mòn không đầy đủ (ví dụ: Thí nghiệm 3, 11, 14).

Form và Solid State FormSEM cho thấy hình dạng hạt trở nên bất thường sau khi nghiền, nhưng so với nguyên liệu thô, DSC và XRPD xác nhận rằng không có chuyển đổi vô định hình hoặc đa hình xảy ra ngay cả ở đầu vào năng lượng cao, đã thành công trong việc duy trì hình dạng ổn định của API.

Công nghệ Microjet

Giảm kích thước hạt hiệu quả caoỞ áp suất tối đa cố định (30.000 psi), kích thước hạt của hệ thống treo của cả hai API có thể được giảm xuống phạm vi mục tiêu (1-10 μm) chỉ bằng 5 chu kỳ (RN=5).

Quy trình đơn giản nhưng có giới hạn: So với việc nghiền luồng không khí cần tối ưu hóa nhiều thông số, công nghệ microjet chủ yếu kiểm soát kích thước hạt bằng cách điều chỉnh RN, quá trình này đơn giản hơn. Nhưng nó có yêu cầu nghiêm ngặt về kích thước hạt thức ăn, dẫn đến nguyên liệu indomethacin phải nghiền nát trước khi xử lý bằng luồng không khí.

Trạng thái rắn ổn địnhGiống như Air Flow Crush, công nghệ Microjet không gây ra sự thay đổi đa hình của API.

Nghiên cứu ổn định

Phát hiện cốt lõi: Sự khác biệt đáng kể về tính ổn định

Nghiên cứu cho thấy công nghệ sản xuất là một yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến sự ổn định vật lý của hệ thống treo.

Hệ thống treo Air Flow Crush (JM) cho thấy sự ổn định vật lý tuyệt vời trong tất cả các điều kiện thử nghiệm và sự thay đổi kích thước hạt (dv10, dv50, dv90) và nhịp (Span) theo thời gian không có ý nghĩa thống kê đáng kể.

Hệ thống treo Microjet (MZ), đặc biệt là naproxen ổn định với Poloxamer 407/Tween 20 (MZ-N-PT), cho thấy sự gia tăng kích thước hạt đáng kể (p-value<0,05) ở mọi nhiệt độ (5 ° C, 25 ° C, 40 ° C).

Kết quả và quan sát chính:

Vấn đề với đình chỉ microjet:

Đình chỉ MZ-N-PT: ở 25 ° C và 40 ° C, dv10, dv50, dv90 đều tăng đáng kể; Ở 5 ° C, dv50 và dv90 cũng tăng đáng kể.

Đình chỉ MZ-I-PT (indomethacin): dv10 tăng đáng kể ở 25 ° C và 40 ° C và Span (chiều rộng phân phối) rộng hơn đáng kể ở mọi nhiệt độ, cho thấy sự phân bố kích thước hạt trở nên không còn đồng đều.Đề án cải thiện độ ổn định: Khi chất ổn định của hệ thống treo vi phản lực naproxen được thay thế bằng PVP K30 (tức là hệ thống treo MZ-N-PV), hiện tượng tăng trưởng hạt biến mất, cho thấy việc lựa chọn chất ổn định là rất quan trọng đối với công nghệ vi phản lực.

Ổn định hình dạng: Tất cả các hệ thống treo không trải qua quá trình chuyển đổi hình dạng đa hình trong thời gian lưu trữ 28 ngày và XRPD xác nhận rằng API luôn duy trì hình dạng ổn định của nó.

Phân tích cơ chế bất ổn:

Các nghiên cứu đã khám phá nguyên nhân gốc rễ của sự không ổn định của hệ thống treo microjet, đề xuất một số cơ chế có thể:

• Quá trình trưởng thành Ostwald (Ostwald Ripening): Đầu vào năng lượng cao hơn của microjet có thể tạo ra các hạt cấp dưới micron (như dv10<1 μm của MZ-I-PT). Những hạt nhỏ này có độ hòa tan cao hơn, hòa tan và lắng đọng lại trên bề mặt của các hạt lớn, dẫn đến kích thước hạt trung bình tăng lên. Các phụ kiện có thể vô tình làm tăng độ hòa tan của API, làm trầm trọng thêm quá trình này.

• Khuyết tật bề mặt so với năng lượng: Đầu vào năng lượng cao của các máy bay phản lực siêu nhỏ có thể cho phép các hạt tạo ra nhiều khuyết tật bề mặt hơn hoặc các vùng mất trật tự có năng lượng cao hơn và dễ hòa tan hơn, cung cấp động lực cho quá trình trưởng thành.

• Giải hấp chất ổn định: Lực cắt áp suất cao có thể cản trở sự hấp thụ hiệu quả của chất ổn định (Poloxamer 407/Tween 20) trên bề mặt hạt hoặc gây ra sự giải hấp của nó, do đó làm giảm tác dụng ổn định tĩnh điện hoặc không gian, làm cho các hạt dễ tích tụ và phát triển hơn.

• Hỗ trợ bằng chứng SEM: Hình ảnh SEM của hệ thống treo không ổn định (MZ-N-PT) đã quan sát thấy sự phát triển của các hạt và bất thường về hình thái (ví dụ: sự kết tụ, khiếm khuyết bề mặt), cung cấp bằng chứng trực quan cho cơ chế trên.

VI. Kết luận

Nghiên cứu này chuẩn bị hệ thống treo indomethacin và naproxen bằng cách so sánh hệ thống nghiền luồng không khí (khô) với công nghệ phản lực vi mô (ướt) và thấy rằng mặc dù cả hai phương pháp đều có thể chuẩn bị thành công hệ thống treo của 1-10μm và duy trì hình dạng ổn định của thuốc, sự khác biệt chính là sự ổn định của sản phẩm: nghiền luồng không khí bằng cách kiểm soát chính xác lưu lượng khí và tốc độ cho ăn, sự ổn định vật lý của hệ thống treo kết quả là đáng kể tốt hơn và khả năng tương thích phụ kiện rộng hơn; Mặc dù công nghệ microjet có hiệu quả kiểm soát kích thước hạt cao, nhưng đầu vào năng lượng cao của nó dễ dẫn đến sự thô hóa hạt hoặc sự trưởng thành của Ostwald, thách thức về độ ổn định lớn hơn. Do đó, nếu sản phẩm mục tiêu cần ổn định lâu dài (chẳng hạn như chế phẩm tác dụng lâu dài), nghiền luồng không khí là lựa chọn đáng tin cậy hơn.

Tài liệu tham khảo

[1] Fidel Méndez Caellas, Al-Rifai N, Padrela L, et al. Một nghiên cứu so sánh về các phương pháp phay trên xuống khô và ướt để chuẩn bị các chất treo vi hạt [J]. Công nghệ bột, 2023, 428.DOI: 10.1016/j.powtec.2023.118829.

Giải pháp tổng thể để chuẩn bị hạt hút

Giải pháp tổng thể cho xử lý đồng nhất Microjet